Em meados do século XVII, São Borja foi o primeiro dos chamados Sete Povos das Missões da Companhia de Jesus, que abrigou em seu seio a nação guarani e foi o lar de Sepé Tiaraju.
São Borja foi fundada em 1687 pelo jesuíta espanhol Francisco Garcia. O nome é homenagem a São Francisco de Borja, que foi o 3º geral (“general”) da ordem dos jesuítas. Por estes motivos é que o brasão da cidade ostenta, em campo vermelho (evocativo da terra vermelha das Missões e do sangue guarani), uma Cruz de Lorena em ouro.
No início eram apenas 195 habitantes, oriundos da redução de São Tomé, foi a primeira reduções dos Sete Povos das Missões. Em 1707, contava com 2.814 habitantes.
A adoção a Cruz de Caravaca, também conhecida como Cruz de Lorena e Cruz de Borgonha, é uma relíquia cristã de origem espanhola utilizada pelos jesuítas. Nas Missões pode ser vista em vários locais da região missioneira, inclusive nas Ruínas de São Miguel das Missões, principal sítio histórico dos Sete Povos das Missões.
O maior combate de todos os tempos ocorrido na América do Sul, a Guerra do Paraguai, tem um de seus capítulos escritos no município. Já em domínio Português, no ano de 1865, homens da Vila São Francisco de Borja resistiram a um exército numeroso até chegar como tropas imperiais, tornando-se símbolos da valentia e resistência, verdadeiros heróis da Pátria.
Emancipação
São Borja foi emancipada do município de Rio Pardo, em 21 de maio de 1834, foi instalada a primeira Câmara Municipal de Vereadores do município por João José da Fontoura Palmeiro
